Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 94

ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ? (ФНО?)

ФНОальфа - один из 10 членов ФНОсемейства. Главными стимуляторами синтеза ФНОальфа считают ЛПС, другие компоненты микроорганизмов, цитокины: ИЛ1, ИЛ2, IFNальфа, IFNбета, GMCSF. ФНОальфа служит одним из медиаторов деструкции тканей, свойственной длительному, хроническому воспалению. Повышенное содержание ФНОальфа было обнаружено при септическом шоке, ОРДС. ФНОальфа стимулирует продукцию PDGF, пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена, что наблюдают при развитии фиброза легких у больных силикозом. При этом ФНОальфа усиливает продукцию фибробластами PGE₂, коллагеназы, желатиназы, гликозаминогликанов, CXC и CC хемокинов, GMCSF, ИЛ1, ИЛ6. Кроме того, ФНОальфа играет роль связующего звена между процессами повреждения, воспаления, восстановления, фиброза и перестройки внеклеточного матрикса.

ИНТЕРФЕРОН ? (IFN?)

Экспрессию IFNгамма стимулируют продукты Th1, активированных Мф, ИЛ12 и ИЛ18. Активность IFNгамма определяет полноценность защитных функций Мф, переход от реакций врожденного иммунитета к реакциям адаптивного иммунного ответа и преобладание клеточноопосредованного иммунного ответа.

IFNгамма служит критическим цитокином при развитии адекватного защитного ответа при туберкулезе, что было доказано в экспериментах на животных и при наблюдении популяций людей с генетическим дефектом IFNгаммаR. Описан семейный генетический дефект синтеза ИЛ12 и связанный с ним дефект синтеза IFNгамма Мн крови, который определяет высокую частоту развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium.

IFNгамма угнетает продукцию коллагена и фибронектина фибробластами и хондроцитами. IFNгамма служит антагонистом PDGFиндуцированного роста фибробластов легкого. IFNгамма усиливает экспрессию гена стромеолизина-1 у фибробластов - важнейшей матрикс - деградирующей металлопротеиназы.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

Противовоспалительные цитокины объединены по принципу супрессирующего действия на воспалительные клетки, на продукцию провоспалительных цитокинов. Основными продуцентами противовоспалительных цитокинов служат Тхелперы 2 типа (Th2). Основные представители противовоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-7.

Таблица 4-7. Противовоспалительные цитокины

Цитокины

Продуценты

Основные эффекты

Интерлейкин 4 (ИЛ4)

Тучные клетки, ТЛф (Th2)

Контролирует пролиферацию, дифференцировку и функции ВЛф, ингибирует Мн, Мф, продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ1, ФНОα

Интерлейкин 10 (ИЛ10)

Мф, ТЛф (Th2)

Ингибирует: функции Мн, Мф, продукцию ими O 2 –и NO, продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, GCSF, GMCSF, ФНОα, IFNγ) разными клетками. Усиливает продукцию ИЛ1RA активированными Мф

Интерлейкин 13 (ИЛ13)

TЛф (Th2)

Ингибирует продукцию: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ10, ФНОα, GCSF, GMCSF Мн, Мф, усиливает продукцию ими ИЛ1RA, ингибирует экспрессию FcγR на Мн и Мф, но усиливает их антигенпредставляющую функцию

ИНТЕРЛЕЙКИН 4 (ИЛ4)

ИЛ4 продуцируют преимущественно Тh2. Кроме того, ограниченная способность к выработке ИЛ4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, ВЛф и стромальных клеток костного мозга. ИЛ4 блокирует продукцию O₂^- и PGE₂, но стимулирует продукцию ТАФ. Многие иммуномодулирующие эффекты ИЛ4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.

ИЛ4 способствует продукции фибробластами проколлагенов и фибронектина. ИЛ4 служит фактором хемотаксиса для фибробластов, стимулирует их пролиферацию и продукцию ими цитокинов. По выраженности стимулирующего влияния на синтез фибробластами коллагена ИЛ4 не уступает TGFбета[18].

ИЛ13, близкий по биологической активности к ИЛ4, играет важную роль в патогенезе фибропластических процессов [19].

У больных с ИФА содержание ИЛ4 и ИЛ5 значительно больше, чем IFNгамма, а увеличение концентрации последнего определяет благоприятное течение этого заболевания. Показана зависимость прогрессирования диффузного фиброза легких от дисбаланса цитокинов [40].

ИНТЕРЛЕЙКИН 10 (ИЛ10)

ИЛ10 синтезируют активированные Th2 и Мф, хотя для последних он служит сильнейшим ингибитором. Мф синтезируют и секретируют сначала ИЛ12, а затем ИЛ10, причем первый, как правило, преобладает. Иногда продукция ИЛ10 резко усиливается при воздействии иммунных комплексов посредством FcгаммаR. При этом избыток ИЛ10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. Роль ИЛ10 при фиброзе легких оценивают крайне противоречиво.

ХЕМОКИНЫ

Хемокины человека принято делить на 4 семейства, обозначаемые: CXC, CC, C, CXXXC (табл. 4-8). Хемокины служат факторами хемотаксиса для Нф, Эф, Мн, тучных клеток, ДК,ЕК, Т и ВЛф. Продуцентами хемокинов служат: Мн, альвеолярные Мф, Нф, тромбоциты, Эф, тучные клетки, Т и ВЛф, ЕК, кератиноциты, эпителиоциты, фибробласты, ГМК, эндотелиоциты. Индуцировать продукцию и секрецию хемокинов способны: вирусы, бактериальные продукты и медиаторы IL1, TNFальфа, C5a, LTB_4, интерфероны.

Таблица 4-8. Семейства хемокинов человека и их рецепторы [43]

Семейства

Свойства

Хемокины (лиганды)

Рецепторы

C

XCL1, лимфотактин, XCL2, SCM1β

CR1

CC

CCL1 I309CCL2 (MCP1)CCL3 (MIP1α)CCL4 (MIP1β)CCL5 (RANTES)CCL7 (MCP3)CCL8 (MCP2)CCL9 (MIP1δ)CCL11 (Eotaxin)CCL13 (MCP4)CCL14 (HCC1)CCL15 (HCC2)

CCL16 (HCC4)CCL17 (TARC)CCL18 (DCCK1)CCL19 (MIP3β)CCL20 (MIP3αCCL21 (6Ckine)CCL22 (MDC)CCL23 (MPIF1)CCL24 (MPIF2)CCL25 (TЭКK)CCL26 (Eotaxin3)CCL27 (CTACK)

CCL3, CCL5, CCL7,CCL14, CCL15,CCL16, CCL23CCL2, CCL7, CCL13CCL5, CCL7, CCL11,CCL15, CCL26CCL17, CCL22CCL3, CCL4, CCL5CCL20CCL19CCL1CCL25CCL27

CCR1CCR2CCR3CCR4CCR5CCR6CCR7CCR8CCR9CCR10

CXC

ELR + Ангиогенные

CXCL1 (GROα)CXCL2 (GROβ)CXCL3 (GROγ)CXCL5 (ENA –78)CXCL6 (GCP2)CXCL7 (NAP2)CXCL8 (ИЛ8)

CXCR2CXCR2CXCR2CXCR2CXCR1, 2CXCR2CXCR1, 2

ELR–Ангиостатики

CXCL4 (PF4)CXCL9 (MIG)CXCL10 (IP10)CXCL11 (ITAC)CXCL12 (SDF1)CXCL13 (BCA1)CXCL14 (BRAK/Bolekine)CXCL16

CXCR3CXCR3CXCR3CXCR4CXCR5CXCR6

CXXXC

CX3CL1 (Fractalkine)

CX3CR

Хемокины участвуют в остром и хроническом воспалении, проявляют ангиогенную или ангиостатическую активность (хемокины CXCL) [4]. Эффекты хемокинов в значительной мере зависят от экспрессии соответствующих рецепторов на клетках-мишенях.

CXCL хемокины опосредуют инфильтрацию Нф паренхимы легких и плевральных полостей в ответ на активацию бактериальным эндотоксином или другими бактериальными компонентами клетокпродуцентов хемокинов. Так, хемокины определяют накопление Нф в легких больных пневмонией. В составе БАС у больных пневмонией выявлено высокое содержание хемокина CXCL8, что коррелирует с числом Нф и скоростью очищения очага инфекции от бактерий [38].