Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 93

Арахидоновая кислота подвергается окислительному метаболизму при участии циклооксигеназного или липооксигеназного путей с образованием биологически активных продуктов: простациклина, простагландинов (PG), тромбоксанов (TX) и лейкотриенов (LT). В одних случаях сочетания определенных липидных медиаторов потенцируют воспалительный ответ (LTB₄, TXA₂), а в других участвуют в угнетении воспаления (PGD₂,_,PGE₂,_.PGI₂). Многие клетки легочной ткани участвуют в продукции метаболитов арахидоновой кислоты. Нф продуцируют LTB₄ в ответ на стимуляцию хемотаксиса и при фагоцитозе. Активированные тромбином тромбоциты продуцируют TXA₂, PGD₂ и PGE_2. Стимулированные антигеном тучные клетки продуцируют LTC_4,LTD_4, LTE₄. Мн и альвеолярные Мф продуцируют широкий спектр метаболитов арахидоновой кислоты, среди которых преобладают LTB_4, PGE_2, TXA₂. Тканевые Мф продуцируют разные липидные медиаторы, участвующие в патогенезе острого и хронического повреждения легких.

Метаболиты арахидоновой кислоты призваны обеспечивать клеточные взаимодействия при нормальном гомеостазе. Чрезмерное накопление этих биологически активных липидов ведет к повреждению легких. Накопление липидных метаболитов на фоне эндотоксемии может нарушать дыхательную функцию, вызывая легочную гипертензию, гипоксемию, агрегацию лейкоцитов с повышением адгезии к эндотелиальным клеткам сосудов легких, увеличивает проницаемость сосудов. PGE₂ ингибирует пролиферацию фибробластов и экспрессию гена коллагена [32]. Легочные фибробласты от пациентов с ИФА отличаются сниженной способностью к синтезу PGE₂. В БАС больных с легочной формой склеродермии были обнаружены LTB_4, и LTE₄, концентрация которых коррелировала с другими маркерами воспаления [26]. Метаболиты арахидоновой кислоты играют важную роль в патогенезе бактериальной пневмонии.

РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ

РОСТОВОЙ ФАКТОР ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ (VEGF)

VEGF повышает проницаемость сосудов, служит митогенным агентом и хемоаттрактантом для эндотелиоцитов. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию на эндотелиальных клетках важнейших адгезионных молекул: ICAM1 и VCAM1. Синтез VEGF резко возрастает в условиях гипоксии. Этот ростовой фактор поддерживает жизнеспособность эндотелиоцитов, защищая клетки от апоптоза, индуцированного ФНО. В целом VEGF рассматривают как основной ангиогенный фактор. Провоспалительный цитокин ИЛ6 способен индуцировать ангиогенез через индукцию экспрессии VEGF. Противовоспалительный цитокин ИЛ10, напротив, способен ингибировать VEGFиндуцированный ангиогенез.

ПРОДУЦИРУЕМЫЙ ТРОМБОЦИТАМИ РОСТОВОЙ ФАКТОР (PDGF)

PDGF - другой ростовой фактор, который появляется в результате дегрануляции тромбоцитов и оказывает влияние на ангиогенез. Другими источниками PDGF служат фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки (ГМК), остеобласты, кератиноциты, эпителиальные клетки, Мф. Проангиогенные свойства PDGF, в основном, обусловлены способностью стимулировать синтез и секрецию VEGF эндотелиоцитами, фибробластами и ГМК. Альвеолярные Мф, полученные от пациентов с идиопатическим фиброзом легких, отличались существенно повышенным уровнем спонтанной секреции PDGF. У таких больных PDGF и инсулинзависимый ростовой фактор (IGF) были обнаружены в альвеолярных Мф, Мн, фибробластах, альвеолоцитах I типа, эндотелиоцитах и ГМК сосудов. Эти данные свидетельствуют об участии PDGF и IGF в развитии фиброза легких [2].

ОСНОВНОЙ ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (BFGF)

Из обширного FGFсемейства (более 20 молекул) наиболее подробно описаны aFGF и bFGF. Обе молекулы влияют на функции эндотелиоцитов и так же, как VEGF, bFGF, продуцируются активированным эндотелием, действуя аутокринно и паракринно. bFGF стимулирует пролиферацию и миграционную активность эндотелиоцитов, повышает продукцию uPA и его рецептора на эндотелиальных клетках, PAI и коллагеназы, стимулирует экспрессию интегринов. Наряду с VEGF, FGF способен повышать жизнеспособность эндотелиоцитов. При врастании фиброзной ткани в альвеолы у больных с ОРДС основными продуцентами bFGF служат Мф. TGFбета также вызывает значительное повышение уровня bFGF, что предполагает его значительную роль в патогенезе фиброза легких [17].

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

Первоначальным проявлением раннего воспалительного ответа служит продукция и секреция провоспалительных цитокинов. Источником провоспалительных цитокинов служат мононуклеарные фагоциты, Нф, дендритные клетки (ДК), ТЛф и естественные киллеры (ЕК). Основные представители провоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-6.

Таблица 4-6. Провоспалительные цитокины

Цитокины

Продуценты

Основные эффекты

Интерлейкин 1 (ИЛ1)

Мн, Мф и др.

Индуцирует лихорадку. Повышает: продукцию гепатоцитами белков острой фазы, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и других клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов (Гр)

Интерлейкин 6 (ИЛ6)

Мн, Мф, ТЛф

Индуцирует синтез белков острой фазы гепатоцитами, лихорадку. Ингибирует пролиферацию и активацию Мф

Интерлейкин 8 (ИЛ8)

Мн, Мф и др.

Индуцирует хемотаксис и дегрануляцию Гр, экспрессию адгезионных молекул, усиливает ангиогенез. Включен в семейство хемокинов

Интерлейкин 12

(ИЛ12)

Мн, Мф, и др.

Активирует естественные киллеры, их пролиферацию и продукцию ими IFNγ

Фактор некроза опухолей (ФНОα)

Мн, Мф и др.

Индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, анорексию, кахексию, септический шок, синтез белков острой фазы гепатоцитами, экспрессию адгезионных молекул на эндотелиоцитах, продукцию и секрецию ряда цитокинов. Активирует Гр, Мн, Мф. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые клеткимишени

Интерферон α (IFNα)

Мн, Мф, ДК, Гр

Активирует естественные киллеры. Повышает экспрессию MHC I класса. Ингибирует репродукцию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток

Интерферон γ (IFNγ)

ТЛф (Th1), естественные киллеры

Активирует Мн, Мф, естественные киллеры — их дифференцировку и функции. Индуцирует экспрессию MHC I и II классов на многих клетках, продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов

ИНТЕРЛЕЙКИН 1

В семейство интерлейкина 1 (ИЛ1) входят два агониста: ИЛ1альфа и ИЛ1бета, взаимодействующие с общим рецептором, и один рецепторный антагонист - ИЛ1Ra. В качестве медиатора воспаления ИЛ1 опосредует развитие системного острофазного ответа. Повышенную продукцию ИЛ1 наблюдают при бактериальных инфекциях, пневмокониозе, саркоидозе, туберкулезе, ОРДС. Пониженную продукцию ИЛ1 наблюдали у больных с респираторными вирусными инфекциями и атопиями. ИЛ1Ra в норме стимулирует активность ИЛ1 и может участвовать в разрешении воспаления в ткани легких. Дисбаланс ИЛ1 и ИЛ1Ra играет роль в патогенезе БА, ОРДС, бронхиолита, фиброза легкого [40]. Низкая концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ10 и ИЛ1Ra в БАС у пациентов с ОРДС свидетельствует о плохом прогнозе заболевания. Все семейство ИЛ1 участвует в регуляции формирования интерстициального фиброза легких. У пациентов с саркоидозом или с ИФА содержание ИЛ1Ra в БАС в 10 раз ниже, чем ИЛ1. Хронический дисбаланс ИЛ1 и ИЛ1Ra приводит к нарушению нормальных процессов восстановления, развитию фиброза и невозможности восстановления нормального гомеостаза ткани легких [24].