Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает - Эстейер Манель - Страница 25

До этого момента внимание исследователей было сконцентрировано преимущественно на методах лечения, основанных на обратимости метилирования как способе запустить гены, которые были инактивированы метилированием. Эта обратимость контролируется с помощью ингибиторов DNMT. Однако необходимо понимать, является ли ингибирование метилирования ДНК токсичным для клеток, так как оно влияет на все метилированные гены.

Конечно, метилирование ДНК важно для развития организма, и лишение одной из трех известных нам DNMT смертельно для мышей, возможно, потому, что деятельность DNMT жизненно необходима в процессе эмбрионального развития. Однако, кажется, они менее значимы для взрослого организма, так как в основном их функция заключается в поддержании инактивированного состояния той части генома, которая должна оставаться неактивной. Поэтому в случае взрослой особи препараты, способствующие деметилированию, имеют менее ощутимое воздействие на дифференцированные клетки, чем на находящиеся в состоянии пролиферации, коими являются опухолевые клетки.

Децитабин

Одним из таких деметилирующих лекарств, применяемых уже много лет, является децитабин — молекула, структурно схожая с цитозином, но отличающаяся от нее тем, что она не может превратиться в 5-метилцитозин после внедрения в ДНК в процессе репликации. Результат использования децитабина — тотальное деметилирование, следствием которого является реактивация многих генов. Еще один ингибитор метилирования — прокаинамид, использовавшийся раньше для обезболивания.

Проблема тотального гипометилирования, появившаяся из-за использования этих препаратов, заключается в том, что они могут привести к отклонениям в хромосомной стабильности.

Это стало точкой отсчета для разработки новых методов лечения, основанных на ингибировании метилирования и на деятельности гистондеацетилаз. Домен с увеличенным при раке метилированием CpG-островков редко выявляется в здоровых клетках. Совершенно естественно предположить, что гены, инактивированные метилированием, предоставляют еще один источник методов лечения опухолей.

Другие лекарства для лечения рака

Другая группа лекарств, применяемых в качестве агента химиотерапии, состоит из ингибиторов деятельности гистондеацетилазы. Они напрямую воздействуют на ацетилирование гистонов. Существует как минимум пять групп белков с функцией гистонацетилтрансферазы и более трех с функцией гистондеацетилазы.

Ингибирование деятельности гистондеацетилазы приводит к гиперметилированию гистонов, так как ингибиторы не воздействуют на гистонацетилтрансферазы (ферменты, отвечающие за ацетилирование гистонов). Мы должны помнить, что ацетилирование гистонов связано с транскрипционной активностью (больше ацетилирования — больше транскрипции, и наоборот).

Следовательно, ингибирование гистондеацетилаз приводит к реактивации транскрипционной активности. Проблема в том, что деацетилированное состояние связано не только с метилированными, но и с другими генами, и поэтому лечение препаратами — ингибиторами деятельности гистондеацетилаз имеет множество побочных эффектов. Фактически использование таких ингибиторов воздействует на пролиферацию опухолей и в некоторых случаях влияет на запрограммированную гибель клеток.

Некоторые из этих препаратов, например бутират и фенилбутират, используются уже много лет, и было доказано, что самые большие проблемы, которые сопровождают использование этих лекарств в качестве ингибиторов метилирования и гистондеацетилазы, — воздействие на все гены без разбору и токсичность этих препаратов. Поэтому будущее эпигенетической терапии должно ориентироваться на реактивацию только пораженных генов.

Лекарства будущего

Как мы убедились, эпигенетическое лечение продвигается в направлении к активации генов, которые были выключены метилированием, посредством лекарств, способных направленно деметилировать пораженные гены. На данный момент некоторые фармацевтические компании уже исследуют возможность направленно включить или реактивировать гены, выключенные метилированием.

Поэтому, возможно, будущее эпигенетической терапии зависит от успеха этих разработок, которые позволят направленно реактивировать гены, выключенные по ошибке, без изменения — и это чрезвычайно важно — профиля экспрессии других генов. С другой стороны, с каждым разом мы все лучше узнаем мутации, присутствующие в человеческих опухолях, и значение этих открытий невозможно переоценить, так как уже доказано, что некоторые из этих мутаций влияют на гены, регулируемые эпигенетикой. Хорошая новость заключается в том, что многие из злокачественных опухолей, являющихся носителями повреждений специфичных эпигенетических генов, могут быть более чувствительными к описанным медикаментам или к другим разрабатывающимся новым лекарствам, подавляющим деятельность гистонметилтрансфераз и блокирующим бромодомены, которые являются ключевыми участниками упаковки ДНК в ядре. Надежды на успех лечения этими лекарствами больше при опухолях мягких тканей, например саркомы, и детских опухолей, подобных нейробластоме.

А сейчас повторим

В зависимости от опухоли существуют различные типы лечения, многие из которых известны широкой публике:

• Хирургия: удаление опухоли.

• Радиотерапия: использование излучения с целью уничтожить канцерогенные клетки.

• Химиотерапия: использование химических веществ.

• Иммунотерапия: например, использование антител.

• Гормональное лечение: рост некоторых опухолей зависит от определенных гормонов, и их блокировка поможет избежать роста опухоли.

Это только некоторые технологии, применяемые довольно часто. Конечно, наука день ото дня двигается вперед, к победе над раком, и новые открытия случаются постоянно.

На данный момент существует множество эпигенетических лекарств, одобренных для лечения некоторых типов лейкемии и лимфомы. Более того, на стадии доклинических исследований находятся другие молекулы, которые действуют на уровне других компонентов эпигенетического аппарата и могут служить для лечения не только лейкемии и лимфомы, но и саркомы или нейробластомы — самых частых педиатрических опухолей.

Следующим шагом будет использование этих эпигенетических лекарств для лечения тканевых опухолей. В отличие от лейкемии, тканевые опухоли более разнообразны, более сложны, так что в этой области будет крайне полезна комбинация эпигенетических лекарств с другими лекарствами, которые уже являются частью терапевтического арсенала.

Как мы уже говорили, проблема эпигенетических лекарств заключается в отсутствии избирательности (они действуют на все клетки, опухолевые они или нет, и влияют на весь эпигеном, а не только на поврежденные участки). Ученые работают в направлении создания лекарств и способов лечения, которые смогут управляемо выполнять свои функции и только на тех участках, где появилось эпигенетическое отклонение, которое привело к появлению болезни.