Генетика на завтрак
(Научные лайфхаки для повседневной жизни) - Модер Мартин - Страница 26

Чтение генов.

Сложно отредактировать книгу, которую не читал. С ДНК дело обстоит точно так же, именно поэтому в 1990 году впервые начали секвенировать[10] геном[11] человека. ATGCGTGAGTC… И так далее, последовательность, состоящая из трех миллиардов букв, сформировавшаяся за миллиарды лет, как же здорово, что наконец-то удалось ее прочесть! Нить ДНК примерно в 400 000 раз тоньше человеческого волоса. Чтобы ее разглядеть, недостаточно просто надеть очки для чтения и скосить глаза к переносице. Чтобы расшифровать нашу генетическую информацию, исследователям приходилось использовать затратные, непрямые методы расшифровки.

Пришлось потратить 3 миллиарда долларов на то, чтобы более 1000 ученых после 13 лет напряженной работы могли с гордостью заявить: мы секвенировали первый человеческий геном[12].

Но чья же была первая секвенированная ДНК? Этого не знают даже сами исследователи. Генетическая информация была получена не от одного человека, а от нескольких доноров, которые анонимно предоставили образцы своей крови. Подобно порождению разнузданной сексуальной оргии, первый секвенированный геном представлял собой смесь ДНК нескольких людей, которые даже не знали друг друга. Различие генетической информации у разных людей составляет приблизительно 0,1 % от всех ее букв, а расположение генов одинаковое. Вот почему удалось составить относительно чистую последовательность букв из смеси генетической информации от разных доноров. Что же изменилось в результате преодоления этого этапа развития молекулярной биологии? Удивительно, но не многое. Знать последовательность букв в ДНК еще не значит понимать, как она работает. Целью всех приложенных усилий было создание цифрового «референсного генома». Он выступает в качестве карты ДНК, которая сообщает нам, какой ген к чему относится и из каких букв состоят отдельные отрезки. Эти данные сами по себе не лечат никаких заболеваний, но облегчают другим исследователям работу с ДНК человека и расшифровку других геномов. Референсный геном заложил основу для более совершенных методов секвенирования. Сегодня примерно за 1000 евро каждый может расшифровать свою ДНК. По сравнению с тремя миллиардами долларов, потраченных на первых порах, это сущие копейки. Вот так секвенирование генома превратилось в рутинную медицинскую услугу, и на сегодняшний день уже расшифрована генетическая информация тысяч людей. Такое огромное количество секвенированных геномов для исследователей подобно золотой жиле, оно позволяет открывать новые пути для поиска способов лечения заболеваний. Например, изучение здоровых людей с целью помочь больным.

Генетические герои.

Когда ученые хотят понять генетически обусловленное заболевание, они, как правило, действуют согласно проверенной схеме:

1. Идентифицировать у пациента основной генетический дефект.

2. Воссоздать наследственный дефект на модели системы (клеточная культура, мышь и т. д.).

3. Проанализировать механизм заболевания.

4. Протестировать способы облегчения заболевания.

5. Опубликовать результаты в серьезном журнале, получить Нобелевскую премию и стать героем любой вечеринки.

В принципе, не такой уж плохой план, который часто работает только по 4-й пункт включительно. Ну а чего вы хотели добиться, исследуя генетический дефект, запускающий развитие заболевания, на подопытном животном, которое совсем не хочет болеть? Хороню это или плохо?

Одним из таких примеров был Ринго, золотистый ретривер, родившийся в Бразилии в 2003 году. Его и других щенков из этого помета сделали носителями дефектной версии гена дистрофина [114]. Дистрофии — это белок, необходимый для мышечных волокон. Один из 5000 человек рождается с дефектом этого гена. Эти люди страдают от мышечной дистрофии Дюшенна. Первые симптомы паралича проявляются в детстве и по мере взросления приводят к летальному исходу. Собаки должны были помочь изучить это заболевание более тщательно.

То же самое произошло с братьями и сестрами Ринго, но не с ним. Даже став взрослым, он по-прежнему мог похвастаться отличным здоровьем, хотя у него был тот же генетический дефект. Почему Ринго не заболел? Оказалось, что у собаки по случайному стечению обстоятельств развилась другая мутация, которая защищала ее от мышечной дистрофии. Это была мутация в гене, приводившая к увеличению производства белка под названием Jagged 1. Этот ген никогда не связывали с мышечной дистрофией, но его повышенное производство предотвратило распространение заболевания в организме Ринго. Чтобы проверить открытие, мутацию гена дистрофина затем испытывали на рыбках данио-рерио, после чего рыбки заболели. Но если дополнительно мутировал ген для Jagged 1, рыбы оставалась здоровыми. Благодаря Ринго исследователи неожиданно для себя обнаружили мутацию, компенсирующую болезнетворный дефект, спасительную мутацию. Поэтому начался поиск лекарств, способных увеличить производство Jagged 1, чтобы суметь вылечить прежде неизлечимую болезнь.

Как метод исследования он оставляет мало надежды на то, что у подопытных животных появятся случайные спасительные мутации. А что если в этом вообще нет необходимости? Люди, у которых в результате наследственного дефекта развивается заболевание, с медицинской точки зрения представляют интерес и поэтому их подвергают соответствующим исследованиям. Но кто интересуется людьми, которые должны были заболеть из-за наследственного дефекта, но не заболели? О них редко что можно услышать, ведь у этих людей нет поводов обращаться к врачам. Они даже не знают, что на самом деле должны болеть. Настало время отыскать таких людей, потому что их гены могут открыть секрет, как лечить наследственные заболевания.

В настоящее время в мире насчитывается около 7,4 миллиарда человек, и практически все они являются носителями генов, имеющих отношение к тем или иным заболеваниям. По всей видимости, человечество само по себе битком набито спасительными мутациями, которые мы не обнаружим, пока не начнем вплотную заниматься генами здоровых людей.

Наука знает сотни мутаций, вызывающих заболевания. Однако систематический поиск дополнительных мутаций генов, которые предотвращают болезни, до сих пор пребывает в зачаточном состоянии. Одним из пионеров в этой области является американский исследователь Стивен Френд. Он запустил проект под названием The Resilience Project — А Search for Unexpected Heroes, или «Проект жизнестойкости» — поиск нежданных героев [83]. Согласно оценкам, примерно один из 20 000 человек является «генетическим героем». Это люди, которые на самом деле должны быть больны, но им удается избежать этого, потому что их защищает спасительная мутация. Чтобы найти этих героев, представители проекта Resilience по всему миру собирают образцы ДНК миллионов добровольцев старше 40 лет, которые никогда не страдали от наследственных детских болезней. Этих людей подвергают проверке на дефекты генов, которые, как известно, должны вызывать серьезные детские заболевания. Но, раз они не заболели, значит, что-то помогло им сохранить здоровье, будь то питание, влияние окружающей среды или просто спасительные мутации. Поиск последних и есть цель работы проекта для последующей разработки соответствующего лечения. Хотя сделано еще далеко не все, но уже были обнаружены десятки генетических героев. Их мутации могут подсказать, с чего следует начинать, чтобы предотвратить болезнь.

Чем больше геномов секвенируется, тем проще ученым-биоинформатикам находить спасительные мутации в огромном количестве данных.

Таким пациентам может помочь изучение геномов здоровых людей, ставшее возможным благодаря низкой стоимости анализа ДНК.

Переписать гены.

Вы тоже раздражаетесь, когда спрашиваете у кого-то совета, а в ответ слышите: «Просто будь собой!»? Давайте будем честны, у вас 21 000 генов, и даже не говорите, что не хотели бы изменить хотя бы один из них. Как насчет мутации CCR5-A-32? Она может наделить вас иммунитетом к ВИЧ, позволив вести беззаботную жизнь в духе Барни Стинсона. Если это кажется вам слишком радикальным, можно начать с небольшой мутации в гене АВСС11, который определяет, будет ваша ушная сера влажной или сухой. Существуют огромные базы данных, предоставляющих информацию о том, с какими свойствами связаны разные варианты генов. Но можем ли мы вообще изменять эти последовательности? Как часто случается, нам под руку подвернулись кишечные бактерии. А именно рок-звезда среди обитателей пищеварительного тракта, самая изученная бактерия в мире: Escherichia coli. Уже в 1987 году у одноклеточных организмов обнаружили повторяющиеся участки ДНК, как поступать с ними, тогда еще не знали. Сегодня последовательности носят звучное название Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (Кластерированные регулярные интервальные короткие палиндромные повторы) — сокращенно: CRISPR (произносится как «криспер»). К тому времени уже узнали, что они являются частью примитивной иммунной системы, с помощью которой бактерии защищаются от вирусов. При считывании последовательности CRISPR образуется нить РНК. Она содержит последовательность букв, которая может целенаправленно привязываться к участку в геноме вирусов. Когда Е. coli инфицирована, РНК присоединяется к ДНК вируса-захватчика. Но это действие само по себе еще не приносит пользу бактерии, поэтому РНК дополнительно привязывается к ферменту CAS9 (произносится как «кас-найн»). Белок в состоянии разрезать ДНК. Если РНК CRISPR вместе с CAS9 привязывается к ДНК вируса, генетический материал захватчика разрезается, прежде чем сможет нанести ущерб.