Биохимия старения - Канунго М. С. - Страница 69

Репродуктивная способность организма наиболее высока вскоре после достижения половой зрелости. Однако при репродукции определенные факторы могут утрачиваться и, будучи утраченными, уже не возмещаются. А между тем эти факторы могут быть исключительно важны для поддержания определенных генов в состоянии экспрессии или репрессии, тогда как другие факторы в процессе репродукции могут накапливаться, что не только влияет на экспрессию определенных генов, но может приводить к активации некоторых нежелательных генов, например генов вирусов, которые обычно остаются репрессированными. В результате всех этих событий может произойти дестабилизация тех уникальных генов, от функционирования которых зависит репродуктивная способность. Иными словами, в репродуктивном периоде нарушается гомеостатический контроль. Происходит постепенное снижение плодовитости, что отчетливо регистрируется вскоре после достижения половой зрелости.

В соответствии с этой моделью, если организм обладает механизмом, при помощи которого он способен возместить утрату факторов, вызываемую длительной репродукцией, или предотвратить накопление нежелательных факторов выше критического уровня, его репродуктивный период и продолжительность жизни будут длиннее. И действительно, данные по продолжительности жизни млекопитающих указывают на существование такого механизма, так как у них в процессе эволюции происходило постепенное увеличение продолжительности жизни, особенно репродуктивного периода [23]. Причиной этого явления могли быть мутации генов, ответственных за данный период, которые, вероятно, в процессе эволюции подверглись отбору. Уменьшение репродуктивной способности и других функциональных показателей организма является следствием незавершенности этого процесса. Однако ограниченность репродуктивного периода косвенно благоприятствует видам, так как быстрая смена поколений способствует эволюции. Таким образом, короткий репродуктивный период и ограниченная продолжительность жизни были благотворными для видообразования.

Здесь уместно привести последние данные о влиянии одного гормона на функцию другого. Ниссенсон и др. [85] обнаружили, что 17β-эстрадиол повышает уровень рецепторов окситоцина в матке кролика и, таким образом, усиливает ее сократимость в ответ на окситоцин. Вместе с тем прогестерон снижает уровень окситоциновых рецепторов, а также сократимость матки. В старом возрасте содержание одних стероидных гормонов снижается, а некоторых других — не меняется (гл. 5). Происходящие сдвиги могут быть следствием размножения. Дисбаланс содержания гормонов и других эффекторов, вызванный репродукцией, а также такими факторами, как температура, питание и стресс, может привести к дестабилизации экспрессии генов, необходимых для размножения.

Репродуктивный период уникален в том отношении, что в этом периоде вырабатывается несколько единственных в своем роде факторов, например гормоны. Присутствие какого-либо гормона, необходимого для экспрессии одного или немногих генов, в очень высокой концентрации может оказать обратное действие на экспрессию тех генов, которые зависят от других гормонов. Таким образом, незначительные изменения содержания гормонов и других метаболитов-эффекторов могут дестабилизировать гомеостатический контроль в репродуктивном периоде. Сходные результаты наблюдаются даже в. том случае, если животные по каким-либо причинам не способны к размножению. Обоюдное влияние одного гормона на другой может возникнуть после достижения их максимальных концентраций в период половой зрелости, что приведет к дестабилизации генов. Таким образом, изменения содержания гормонов и других модуляторов, прямо или косвенно влияющих на функцию генома, могут привести к постепенному снижению репродуктивной активности и к старению. Для изменений содержания модуляторов характерен не аддитивный, а скорее синергичный эффект, что может быть причиной экспоненциального снижения функциональных показателей организма при старении. Так, общая скорость нарушения функций у человека между 70 и 80 годами много выше, чем между 60 и 70 годами.

Определение продолжительности жизни

Продолжительность жизни видов можно приблизительно, разделить на три периода: развитие, репродуктивный период (размножение) и старение. Каждый период имеет характерную протяженность, скорость и регуляторные механизмы. Начало, скорость и продолжительность периодов развития и размножения зависят от уникальных наборов генов, которые последовательно активируются и репрессируются. Продолжительность этих периодов изменяется в определенных пределах и на нее влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы: питание, стресс и температура. От этого зависит изменчивость продолжительности всей жизни и ее отдельных периодов у особей данного вида.

Вариабельность продолжительности периодов жизни, наблюдаемая, например, у млекопитающих, зависит от времени, требующегося для активации или репрессии необходимых генов. Количество ДНК и число генов, активирующихся в каждом периоде жизни, у различных видов млекопитающих могут различаться очень мало. Продолжительность жизни человека примерно в 50 раз превышает продолжительность жизни землеройки, но по количеству ДНК эти виды отличаются друг от друга незначительно. Время, необходимое для активации и репрессии генов, и содержание эффекторов, участвующих в этих процессах, могут детерминировать не только длительность, но и скорость прохождения каждого периода.

Новые виды, которые эволюционируют из предшествующих, могут обладать более коротким или более длинным по сравнению с последними сроком жизни. Это обусловлено генетическими изменениями: делецией, транслокацией, дупликацией, перестройкой и мутацией одного или нескольких генов в одном или нескольких периодах жизни. В результате меняется реактивность генов по отношению к эффекторам и укорачивается или удлиняется, один или несколько периодов жизни, т. е. изменяется, общая ее продолжительность. Например, если ген D (рис. 9.6) изменится так, что потребуется больше времени для его активации под влиянием продукта предыдущего гена, из-за чего побочный продукт последнего также будет производиться дополнительно, то будет наблюдаться удлинение фазы роста начиная с этого периода. Вместе с тем ген D может измениться таким образом, что содержание его продукта достигнет порогового уровня раньше и раньше активирует следующий ген последовательности. Такая перестройка приведет к сокращению данного периода и общей продолжительней жизни. Аналогичные изменения гена J в репродуктивном периоде могут удлинить этот период и следовательно, повлиять на продолжительность жизни. Такие изменения одного или нескольких генов в периоде репродукции у короткоживущих млекопитающих, которые быстро достигают половой зрелости, могли повлечь за собой постепенное удлинение этого периода и вызвать развитие долгоживущих млекопитающих. Если активация гена J ускорится, то за этим последует сокращение репродуктивного периода. Такие генетические изменения, которые способствуют созреванию организма в подходящее время, создают селективные преимущества. Генетические сдвиги, которые приводят к созреванию в неподходящее время, действуют против отбора. Первые будут способствовать лучшему выживанию и развитию особей, они будут отобраны и помогут сохранению вида. Такие изменения функции генов могли играть большую роль в процессе отбора, что существенно для эволюции.

Ускорение или замедление последовательных процессов активации и репрессии генов может начаться в любой точке данной последовательности функционирования генов для каждого периода и зависит от того, где именно происходит изменение одного или нескольких генов. Поэтому периоды жизни формируются каждый раз, когда возникают новые виды. Это может приводить к укорочению или удлинению жизни новых видов по сравнению с их предками и определять различия в продолжительности жизни родственных видов млекопитающих (табл. 1.1). Другие механизмы, которые изменяют продолжительность и скорость протекания каждого периода, могут быть связаны со временем, необходимым для процессинга гяРНК в мРНК в ядре и для трансляции мРНК.