Биохимия старения - Канунго М. С. - Страница 51

Исследования Прайса и Макинодана [91, 92] показывают, что для максимальной стимуляции образования иммуноглобулина старым мышам требуется в 10 раз больше антигена (эритроциты барана) по сравнению с молодыми. Степень реакции, т. е. число антителообразующих клеток, у молодых мышей также больше (в 25 раз). Это может быть обусловлено одной или несколькими следующими причинами: а) при старении изменяется ткань селезенки и, следовательно, окружение иммунокомпетентных клеток; б) способность В- и Т-клеток старых животных распознавать антиген снижается за счет внутренних изменений в самих клетках; в) снижается абсолютное число В- и Т-лимфоцитов; г) увеличивается число Т-супрессоров и д) снижается функциональная активность В- и Т-клеток, чувствительных к антигену.

С возрастом число стволовых В- и Т-клеток, которые преимущественно локализованы в костном мозгу, по-видимому, не снижается [15, 18]. Стволовые клетки костного мозга делятся в течение всей жизни [66]. Гемопоэтическая активность стволовых клеток, вероятно, также не уменьшается с возрастом [43J Однако нарушается нормальная скорость образования лимфоцитов и клеток крови; это обнаруживается по уменьшению продукции В-клеток после трансплантации костного мозга старого донора молодым тимэктомированным или облученным сингенным реципиентам [27]. Таким образом, скорость, с которой стволовые клетки пролиферируют и дифференцируются, с возрастом падает. Факторы, которые вызывают такие изменения, неизвестны.

Функция Т-клеток оценивается по замедленной кожной чувствительности, реакции трансплантата против хозяина, цитотоксичности, реакции на митогены и активности лимфокинов. Некоторые авторы показали, что иммунокомпетентность Т-клеток по реакции замедленной кожной чувствительности с возрастом снижается [7, 36, 38], так же как и способность мышей отторгать трансплантаты тканей [38, 64]. Это особенно заметно у короткоживущих мышей, склонных к аутоиммунным заболеваниям, но не столь выражено у долгоживущих мышей.

Пролиферативная активность Т-клеток после стимуляции митогенами in vitro у мышей всех линий с увеличением возраста ощутимо снижается [1, 63, 90]. Вместе с тем их цитотоксичность уменьшается незначительно [38], тогда как кооперативная или регуляторная роль Т-хелперов в образовании иммуноглобулинов В-клетками, особенно по отношению к чужеродным эритроцитам, снижается существенно [27, 42, 91, 92].

Частота инфекций, аутоиммунных заболеваний и рака в пожилом возрасте увеличивается. Поскольку снижается главным образом функция Т-, а не В-клеток, должна, вероятно, существовать корреляция между частотой этих заболеваний и компетентностью Т-клеток [16, 68, 107, 121].

Аутоиммунные заболевания

Предполагают, что аутоиммунные заболевания вызываются неспособностью иммунокомпетентных клеток распознавать другие клетки собственного организма; в этом случае к клеткам хозяина вырабатываются иммуноглобулины, как если бы они были "чужими". Аутоантитела разрушают ткани и приводят к аутоиммунным заболеваниям. Возможно, это обусловлено нарушением функции Т-супрессоров, которые считаются ответственными за аутотолерантность [20]. Хирокава и др. [50] сообщили, что у мышей активность Т-супрессоров с возрастом снижается. Возможно, что иммунокомпетентные В-клетки не реагируют на собственные клетки в раннем возрасте по той причине, что Т-супрессоры предотвращают эту реакцию, а не потому, что все В-клетки, которые "ошибаются", исчезают в раннем периоде развития. Так как число и функция Т-супрессоров при старении снижаются, те В-клетки, активность которых была ранее подавлена, начинают реагировать на клетки хозяина, вырабатывая к ним антитела и вызывая аутоиммунные заболевания. Это, однако, не объясняет, почему функция Т-супрессоров при старении снижается.

Индивидуумы, страдающие от аутоиммунных заболеваний, по-видимому, предрасположены к ним генетически. Тиреотоксикоз (болезнь Грейвса), спонтанная недостаточность надпочечников (аддисонова болезнь), пернициозная анемия, ревматоидный артрит, сахарный диабет взрослых и старческий амилоидоз являются аутоиммунными болезнями, которые преобладают в старческом возрасте. Вместе с тем красная волчанка, склеродермия и мышечная дистрофия — это аутоиммунные болезни, которые возникают в молодом возрасте. Аутоиммунные заболевания часто связаны также с вирусными инфекциями. Мыши, тимэктомированные сразу после рождения, имеют высокую частоту аутоиммунных заболеваний [82].

Изучение генетики иммунной системы, особенно тимус-зависимых иммунных функций, уже внесло некоторую ясность в понимание причин аутоиммунитета. Все позвоночные имеют гены главного комплекса тканевой совместимости (МНС; от англ. major histocompatibility complex). У мышей он называется Н-2 и расположен в хромосоме 17. У человека он называется системой HLA и расположен в хромосоме 6. МНС содержит группу из нескольких сотен генетических локусов и поэтому является примером супергена. Он контролирует и регулирует иммунный ответ, особенно тимус-зависимые функции [105, 123, 124]. Было сделано предположение, что МНС участвует в процессе старения [122]. Система Н-2 мышей содержит гены, контролирующие развитие специфических Т-супрессоров для иммунорегуляции цитотоксической реакции лимфоцитов, способность к развитию иммунного ответа на определенные антигены, восприимчивость к некоторым вирусам, аутоиммунные болезни, скорости снижения различных иммунных реакций, систему комплемента, возможно, систему для распознавания "своего" [8], кооперацию клеток Т — В и экспрессию тета-антигена в Т-клетках.

Поскольку почти все перечисленные функции в старческом возрасте нарушаются, анализ системы МНС может пролить некоторый свет на механизмы этих нарушений. Смит и Уолфорд [106] провели анализ продолжительности жизни семи линий мышей, конгенных по системе Н-2. Мыши с наибольшей продолжительностью жизни имели самую высокую реакцию на фитогемагглютинин (ФГА) в течение всей жизни. Линии с наименьшей продолжительностью жизни давали самую низкую реакцию. Поскольку система Н-2 ответственна за реакцию на ФГА, эти результаты указывают на изменения в данной системе генов, которая может не только контролировать иммунный ответ, но и влиять на продолжительность жизни.

Реакция лимфоцитов на чужеродные или измененные клетки, в том числе трансплантаты тканей, включает раннюю фазу, когда лимфоциты распознают трансплантат как антиген. Эта фаза носит название реакции смешанных лимфоцитов (MLR; от англ. mixed lymphocyte reaction), которая контролируется у мышей генами локуса Ia системы Н-2. За распознаванием следует образование Т-киллеров, осуществляющих клеточно-опосредованную лимфоцитотоксичность (CML; от англ. cellmediated lymphocytotoxicity), в процессе которой чужеродные клетки лизируются и разрушаются. Эта реакция контролируется K- и D-локусами системы Н-2 мышей и А- и В-локусами системы HLA человека. Сообщают, что MLR у старых мышей составляет едва одну треть от уровня реакции взрослых животных [63], a CML снижается еще больше [38].

Гуморальный иммунный ответ, который требует Т-кооперации, также заметно снижается с возрастом [61, 73]. Т-супрессоры, которые важны для регуляции иммунного ответа и для предупреждения развития аутоиммунитета, контролируются 1-локусом системы МНС у мышей [105]. Есть сообщение, что активность Т-супрессоров в MLR у старых мышей увеличивается [102], хотя Хирокава и др. [50] отмечают общее снижение активности этих клеток у старых мышей. Их число падает у короткоживущих новозеландских черных мышей (NZB), чувствительных к аутоиммунным расстройствам [114]. Эти исследования показывают, что тимус-зависимые иммунные реакции с возрастом ослабевают, так же как функция Т-хелперов и Т-супрессоров. О тимус-независимых реакциях как функции возраста информация очень скудна.

У людей, страдающих сахарным диабетом взрослых, наблюдаются признаки ускоренного старения: артериосклероз в раннем возрасте, повышение уровня аутоантител и амилоидоз островков Лангерганса. При этом заболевании отмечено также повышение активности гена HLA-B8 системы МНС [118]. Таким образом, между активностью системы МНС и аутоиммунным заболеванием имеется корреляция. Основной вопрос заключается в том, на какие факторы влияет система МНС в пожилом возрасте.