Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 47

Особенно остро встает вопрос о безопасности иГКС у детей. В частности, предметом постоянной дискуссии является задержка роста у детей, принимавших иГКС [63]. Исследования показывают, что влияние ингаляционных ГКС на рост может колебаться от слабого замедления роста в течение первого года лечения [66] до отсутствия долгосрочного влияния на рост во взрослом состоянии [67].

type: dkli00041

ТЕОФИЛЛИН

История применения теофиллина для терапии бронхообструкции насчитывает уже более 60 лет. Препарат обладает выраженным бронхолитическим действием, механизм которого заключается в неселективном ингибировании всех подтипов фосфодиэстеразы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОДИНАМИКА

Фосфодиэстераза в клетках дыхательных путей отвечает за снижение концентрации:

---циклического аденозинмонофосфата (вторичный мессенджер, вызывающий бронходилатацию);

---циклического гуанозинмонофосфата (обладает противовоспалительным эффектом).

Теофиллин в терапевтических дозах снижает активность фосфодиэстеразы лишь на 15%, чего, однако, достаточно для выраженного бронхолитического действия [68]. Кроме того, теофиллин выступает в качестве антагониста аденозиновых рецепторов [69], стимулирует высвобождение катехоламинов в нервных окончаниях [70], ингибирует активность простагландинов [71] и фактора некроза опухолей альфа [72] и повышает эффективность ГКС. Благодаря этому теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом, а также стимулирует диафрагмальное дыхание [73].

Бронхолитический эффект теофиллина зависит от дозы. В терапевтических концентрациях препарат не достигает максимально возможного эффекта.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15 - 20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует проведения терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования. Период полувыведения теофиллина у взрослых составляет около 8 - 9 ч, однако эта величина подвержена существенным индивидуальным вариациям (табл. 3-7).

Таблица 3-7. Факторы, влияющие на продолжительность периода полувыведения теофиллина [74]

Состояние больного, клиническая ситуация

Период полувыведения, ч

Здоровые некурящие

4–16 (в среднем 8,7)

Дети

3,5

Цирроз печени и хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

20–30

После вакцинации БЦЖ и противогриппозной вакциной

У больных с hеrреs zоstеr, пневмонией

У больных с хроническим легочным сердцем

При приеме пищи, богатой белками и витаминами

Удлинение

Курящие

4,4–5

При приеме кофеинсодержащих напитков

У больных с гипертиреозом

Уменьшение

Некоторые параметры фармакокинетики теофиллина также зависят от времени суток. Так, при приеме препарата внутрь в утренние часы максимальная концентрация в плазме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2 - 3 раза больший промежуток времени.

Многие лекарственные средства, влияющие на активность изоферментов цитохрома P450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его печеночный метаболизм. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5му дню приема уменьшает величину клиренса теофиллина на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приема и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличить клиренс креатинина на 50 - 75%.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

К нежелательным эффектам теофиллина относятся беспокойство, головная боль, тремор, расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей. Кроме того, возможен выраженный диуретический эффект. Развитие тяжелого синдрома передозировки вплоть до возникновения угрожающих жизни больного аритмий отмечается при концентрации теофиллина крови на уровне 20 - 25 мкг/мл.

Использование лекарственных форм теофиллина с длительным высвобождением активного вещества позволяет несколько уменьшить колебания концентрации препарата в крови, характерные для обычных лекарственных форм.

type: dkli00042

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Цистеиниловые лейкотриены: лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ (ЦЛТ) - биологически активные вещества, относящиеся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. По своей химической природе лейкотриены - жирные кислоты, за синтез которых из арахидоновой кислоты отвечает фермент 5липооксигеназа. Из числа эффектов лейкотриенов в дыхательных путях следует упомянуть стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличение проницаемости мелких сосудов. Лейкотриены способствуют таким процессам, как инфильтрация стенок бронхов клетками воспаления и гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов. Взаимодействие лейкотриенов с клетками дыхательных путей происходит через цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Существуют антилейкотриеновые препараты с различными механизмами дей-ствия: зафирлукаст и монтелукаст являются антагонистами цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов I типа (ЦЛT₁рецепторы), а зилеутон ингибирует активность 5липооксигеназы [75].

ФАРМАКОДИНАМИКА

Конкурентные селективные антагонисты ЦЛТ₁рецепторов (зафирлукаст и монтелукаст) ингибируют эффекты цистеиниловых ЛТ С₄, Д₄ и Е₄, но не воздействуют на рецепторы II типа, отвечающие за взаимодействие с простагландинами и тромбоксанами [75]. Блокаторы ЦЛТ₁ способны устранять спазм гладкой мускулатуры бронхов, они также уменьшают проницаемость сосудов и гиперсекрецию слизи, оказывают положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшают хемотаксис эозинофилов [76]. Доказана способность для этих препаратов предупреждать приступы БА, вызванные аспирином, контактом с антигенами, физической нагрузкой и холодным воздухом [77] (табл. 3-8).

Таблица 3-8. Влияние антилейкотриеновых препаратов на различные виды бронхоспазма

Виды бронхоспазма

Зафирлукаст

Монтелукаст

Зилеутон

Бронхоспазм, индуцированный лейкотриенами

+

+

Бронхоспастический ответ на провокацию аллергенами

+

+