Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах) - Чучалин А. Г. - Страница 281

Ингаляционная терапия в лечении больных ХОБЛ является ведущим методом лечения этого заболевания. Эффективность и надежность ингаляционного способа введения лекарств отражена в основных стандартах ХОБЛ: GOLD, национальные стандарты США, Великобритании, Европейского респираторного общества, России.

При недостаточной эффективности сочетания холинолитиков и бета₂-агонистов следует использовать препараты метилксантинов. Ввиду многообразия нежелательных явлений теофиллина (в том числе и серьезных) его применение должно проводиться с определенной осторожностью. В то же время при невозможности, по разным причинам, использования ингаляционных форм лекарственных средств, а также при недостаточно эффективном или безуспешном применении более эффективных бронхолитиков и глюкокортикоидов назначение препаратов теофиллина представляется вполне оправданным. Их бронходилатирующий эффект уступает таковому у бета₂-агонистов и холинолитиков, но прием внутрь (пролонгированные формы) или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляцию центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных. В последние годы появились сообщения о способности малых доз теофиллина потенцировать эффект глюкокортикостероидов.

В соответствии со степенью тяжести ХОБЛ предлагается ориентировочный перечень средств базисной терапии (табл. 8-16).

Кортикостероиды. Кортикостероиды (КС) обладают, пожалуй, самым большим спектром противовоспалительного действия из всех известных противовоспалительных препаратов. КС снижают содержание провоспалительных клеток в легких, тормозят их активацию. КС уменьшают уровень основных провоспалительных медиаторов в респираторной системе и обладают антиоксидантным действием. Эффективность КС в качестве средства, уменьшающего выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ неодинакова.

Таблица 8-16. Базисная терапия ХОБЛ

I стадия

Мхолинолитики

II стадия

Мхолинолитики

β 2агонисты

Метилксантины (по показаниям)

Модификация способов доставки (спейсеры, небулайзеры)

III–IV стадии

Мхолинолитики

β 2агонисты

Метилксантины

Доставка ингаляционных препаратов с помощью спейсеров или небулайзеров

Лишь у 10 - 30% пациентов происходит существенное улучшение при их применении. Предпочтительнее назначать КС в виде дозированных аэрозолей, однако выраженная бронхиальная обструкция может препятствовать доставке препарата, вводимого ингаляционным путем в нижние отделы респираторного тракта.

В таких случаях рекомендуется начать введение КС через рот или инфузионным методом с последующим переходом (при достижении бронходилатации) на ингаляционный способ введения. Длительное системное назначение влечет за собой большой спектр системных побочных эффектов и не рекомендуется (А). Наряду с множеством хорошо известных побочных эффектов системно назначаемых глюкокортикостероидов, важное место принадлежит стероидной миопатии, усугубляющей синдром утомления дыхательной мускулатуры и ведущей к нарастанию дыхательной недостаточности. Многочисленные многоцентровые изучения эффективности ингаляционных КС при стабильной ХОБЛ показали возможность снижения числа обострений на 25% (ISOLDE) - 53% (TRISTAN) при трехгодичном применении. Существенно повышается эффективность ингаляционных КС при их фиксированной комбинации с пролонгированными бета₂-агонистами. Следует подчеркнуть, что даже ингаляционное длительное применение глюкокортикостероидов не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ₁.

Большие надежды возлагаются на новое поколение ингибиторов провоспалительных медиаторов или рецепторов к ним как средств противовоспалительной терапии для длительного применения у больных ХОБЛ. Одним из таких препаратов является фенспирид. Фенспирид обладает многокомпонентным противовоспалительным действием благодаря воздействию на метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшению образования простагландинов и лейкотриенов, а также уменьшению синтеза фактора некроза опухоли альфа. Наряду с этим он является антагонистом гистаминовых Н₁-рецепторов и альфа₁-адренорецепторов. Благодаря указанным свойствам фенспирид подавляет миграцию клеток эффекторов в зоны воспаления. Контролируемые исследования по длительному приему фенспирида у больных с разными вариантами бронхиальной обструкции показали высокую противовоспалительную эффективность препарата при отсутствии побочных эффектов в отличие от кортикостероидов. Отмечена также способность фенспирида потенцировать эффективность антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ.

Другим перспективным противовоспалительным препаратом для лечения ХОБЛ является рофлумиласт. Рофлумиласт - ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ), избирательно действующий на ее изофермент IV. Изоферменты ФДЭ различным образом распределены в тканях и клетках организма, что позволяет осуществлять избирательное фармакологическое вмешательство. ФДЭ IV - изофермент, преобладающий в клетках воспаления. Исследование экспериментальных моделей на животных показало, что рофлумиласт обладает сильным противовоспалительным действием (на эозинофилы и нейтрофилы) в дыхательных путях. Результаты исследований фаз II и III у больных астмой показали, что введение рофлумиласта вызывает клинически значимое улучшение функции легких. В этих исследованиях, проведенных более чем на 2000 пациентов, которые принимали препарат один раз в день внутрь, выявлена его клиническая эффективность, а также высокая безопасность и хорошая переносимость. Такие же эффекты наблюдались в исследованиях, проведенных более чем на 1000 больных ХОБЛ. При этом клиническом показании были также продемонстрированы эффективность и хороший профиль безопасности препарата. Исследования этого препарата продолжаются.

Мукорегуляторные средства. Улучшение мукоцилиарного клиренса в значительной степени достигается при целенаправленном воздействии на бронхиальный секрет с применением мукорегуляторных препаратов (ацетилцистеин, бромгексин). Несмотря на то, что у отдельных больных наблюдается улучшение после приема мукорегуляторных средств, эксперты ВОЗ относят это к категории D и не рекомендуют широкое использование этой категории препаратов. По-видимому, это связано с сильным мукорегулирующим действием средств базисной терапии ХОБЛ. В то же время ряд мукорегуляторных средств, благодаря полифункциональности своего действия, может быть полезными при ХОБЛ. Ацетилцистеин оказывает разжижающее на мокроту действие. Наличие в структуре ацетилцистеина сульфгидрильных групп способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и к уменьшению вязкости слизи. Препарат сохраняет активность при наличии гнойной мокроты. Ацетилцистеин оказывает антиоксидантное действие, обусловленное наличием нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. При профилактическом применении ацетилцистеина отмечается уменьшение частоты и тяжести обострений у пациентов с хроническим бронхитом и муковисцидозом. Защитный механизм ацетилцистеина основан на способности его реактивных сульфгидрильных групп связывать химические радикалы. Ацетилцистеин легко проникает внутрь клетки, деацетилируется до L-цистеина, из которого синтезируется внутриклеточный глютатион. Глютатион - высокореактивный трипептид, мощный антиоксидант, цитопротектор, улавливающий эндогенные и экзогенные свободные радикалы и токсины. Ацетилцистеин предупреждает истощение и способствует повышению синтеза внутриклеточного глютатиона, участвующего в окислительно-восстановительных процессах клеток, таким образом способствуя детоксикации. Ацетилцистеин в определенной мере нейтрализует оксидантное действие факторов риска, особенно курения. Использование в качестве муколитических средств протеолитических ферментов недопустимо.